Hospitalist ~なんでも無い科医の勉強ノート~: Sjogren's syndrome シェーグレン症候群

シェーグレン症候群
(Am J Manag Care 2001;7:S433-43)
　成人の1%で発症する自己免疫性疾患 (primary SSは0.09-0.6%)
　他の自己免疫性疾患と同様, 女性で多く, 男女比 1/9.
　30-60歳台の中年発症例が主.

　自己免疫性疾患を伴わないPrimary, RA, SLEなどの自己免疫性疾患に伴うSecondaryに分類される.
　それぞれ割合は同等. SecondaryではRAが最も多い.
　RAの約20%にSSが合併するとの報告もあり.
　Primaryでも45%に甲状腺炎, 72%でPBC合併例があるとの報告あり.

日本国内のSurvey (Mod Rheumatol, 2014; 24(3): 464–470)

4729の科(内科, 眼科, 耳鼻科, リウマチ科, 口腔外科)で調査
回答は1084科(23%)から得られた.
日本国内のSS患者数の推定は68483例.
SS 2195例を解析した結果, 年齢は60.8±15.2歳.
　69.7%が50-79歳の間に含まれていた. 女性が94.2%を占めていた.

Primaryが58.5%, Secondaryが39.2%.

二次性にはRA, SLE, SScの3つで3/4を占める

外分泌腺の障害による口腔内乾燥, 涙液の低下が最も多い初期症状(発症が中年であり, しばしば閉経後の変化と誤診される).
唾液腺の腫大も認められる.
　他の外分泌腺(女性器, 皮膚, 鼻, 気管, 食道)にも侵襲あり.
　組織学的にはリンパ球, 単球, 形質細胞浸潤を認める炎症変化.
　リンパ球はCD4+ cellが主. CD8+ cellの3倍多く浸潤している.
　他に, 腺管細胞の壊死, M3 muscarinic recptorに対する自己抗体の存在も, 外分泌機能低下に関与していると考えられている.

最も多い眼症状はDry Eye
　異物感や結膜充血, コンタクトレンズが装着できない, 羞明, 眼疲労といった訴えのこともあり.
SS患者がペットボトルを持ち歩く = 口腔湿潤剤を使用すべき
　食事時には特に口渇感が増強するため, 飲水をする. 病歴聴取では重要なポイント.
　口腔タンジダもSSで多い症候であり, 口腔内のヒリヒリ感などには注意.
　唾液腺の腫脹も多い症候. 舌下線、顎下腺の片側, 両側の腫脹.

日本国内の2195例の解析(Mod Rheumatol, 2014; 24(3): 464–470)

　腺症状の頻度, 眼所見の頻度, 病理所見, 検査所見頻度, 自己抗体の頻度.

27.2%がSS-A, B陰性のSeronegative SS.

他の全身症状
　筋骨格系; 関節炎, 筋肉痛
　皮膚; 皮膚乾燥, Hypoerglobulinemic purpura, Vasculitis
　肺; Xerotrachea, Pulmonary infiltrate
　消化器; Esophageal dysmotility, Pancreatitis, Hepatitis
　腎; Renal tubular acidosis, 間質性腎炎
　神経; 末梢神経障害, 脳神経障害, CNS障害
　血液; Leukopenia, 貧血
　Lymphoma; リンパ腫

536名のPrimary SS患者のRetrospective review.
(Medicine 2009;88: 284-293)
　女性例が92.4%, 発症年齢は54y[43-64]
　症状, 所見頻度.

症状, 所見	%		%
倦怠感	22.8%	リンパ節腫大	13.2%
発熱	12.9%	脾腫	2.6%
咳嗽	29.3%	肺病変	19.0%
Raynaud現象	37.3%	腎障害	8.2%
関節痛		肝障害	7.1%
関節炎	30.3%	自己免疫性甲状腺疾患	13.8%
Palpable purpura	11.0%	末梢神経; 感覚	19.2%
生検で皮膚血管炎	3.5%	末梢神経; 運動	7.3%
		末梢神経; 脳神経	7.3%
		筋炎	0.4%

腺組織障害頻度

腺組織障害	%
口腔症状	83.8%
眼症状	88.8%
耳下腺腫大	30.4%
Schirmer test ≤5mm/5min	46.3%
Rose bengal score>4	26.1%
Tear break-up time<10sec	30.4%
Minor salivary gland biopsy; Ly浸潤	66.0%

Primary SSと血液所見

血液障害	診断時(%)	フォロー(%)	血液障害	診断時(%)	フォロー(%)
血球減少	31.2%	27.1%	Ig高値(>20g/L)	26.3%	9.9%
Bicytopenia	4.3%		Ig低値(<8g/dL)	3%	2.8%
Pancytopenia	0.7%		Monoclonal Ig	3.9%	3.7%
貧血(Hb<12g/dL)	28.5%	16.4%	Cryoglobulinemia	8.2%	3.5%
ACD	20.7%	13.4%	Mixed monoclonal(type II)	3%	1.5%
βサラセミア	3%	0	Polyclonal(type III)	3.5%	1.7%
IDA	0.9%	0	C3低値(<75mg/dL)	8.8%	5.2%
B12/葉酸欠乏	0.6%	0.2%	C4低値(<10mg/dL)	3.9%	2.3%
自己免疫性溶血性貧血	0.6%	0.6%	ANA	68.1%	-
腎不全	0.4%	0.6%	SSA	36.6%	-
薬剤性	2.1%	1.3%	SSB	18.8%	-
白血球低下(<4000/µL)	14%	11.9%	anti-Sm	0.9%	-
薬剤性	4.5%	3.4%	RF	37%	-
好中球減少(<1500/µL)	2.1%	1.1%	IgM-aCL	9%	-
リンパ球減少(<1000/µL)	6.5%	2.6%	IgG-aCL	7.5%	-
PLT減少(<140k/µL)	3.7%	4.1%
薬剤性	1.5%	1.1%

pSSの7.5%[5.4-10]にリンパ腫を併発. (40/536)

特に Neutropenia(HR 8.97[1.10-73.30]),

Cryoglobulinemia(HR 2.91[1.15-6.44)],

脾腫(HR 3.97[1.49-10.62]),

リンパ節腫大(HR 2.62[1.15-5.94]),

C4低値(HR 3.31[1.35-8.12])はリンパ腫のリスクとなる.

シェーグレン症候群とM蛋白血症 (Medicine 2005;84:90–97)

　Primary SS患者を評価した4つのStudyの合計では, 433例中91例(21%)でM蛋白を認めた.

Primary Sjogren syndrome 200例とHCV関連 Sjogren syndrome 37例において, 免疫電気泳動施行

　Primary SSでは18%(35)でM蛋白を検出. HCV SSでは43%(16)でM蛋白を検出.

　Primary SSではIgGκ, λの頻度が高く, HCV SSではIgMκの頻度が高い.

　クリオグロブリンもM蛋白陽性例の18%, 81%で陽性となった.

Primary SSにおけるM蛋白陽性 vs 陰性の比較では,

　M蛋白陽性群のほうが有意にESR亢進を認めた程度の差.

シェーグレン症候群とSmall fiber neuropathy (Medicine 2013;92: e10-e18)

40例の解析; 女性例が大半であり, SS診断からSFN診断まで5-6年.

　症状は焼ける様な感覚, しびれ感, 疼痛が主となる.

　SFN合併症例のデータ;

SFNを合併するSSでは, RF, SS-A抗体が陰性例が多い

SSの診断

診断は臨床所見が重要.

　Dry mouthは多いが, 他の原因(薬剤性, 糖尿病など)も否定すべき.

　薬剤では抗ヒスタミン, Decongestant, 筋弛緩薬, 抗精神病薬が多い原因.

　ウイルス感染, IMもSSと似た様な症候を示すため, 鑑別が必要.

　HCV感染患者でSicca syndromeを来すことがあり, その場合, 唾液腺に異型リンパ球の浸潤を認める報告がある.

　他にはHIVも鑑別必要.(Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome)

　一般的な膠原病診察 + 眼, 口腔, 頭頸部診察が診断には重要.

　眼診察ではSchirmer test, Slit lamp test, 角膜所見などCheck.

　Keratocunjunctivitis sicca(KCS)のCheck, Tear breakup time(BUT)の評価など.

唾液腺生検がGold standardとなる

　特に悪性腫瘍が疑われる場合, Infiltrative systemic diseaseが疑われる場合は生検が重要な検査.

　ANAやRFは感度は良好だが, 得意性無し.

　SS-A, SS-Bはやや特異的だが, 感度はそれぞれ 30%, 15%と低い.

　SS-AはSLEでも50%程度で陽性となる.

European-American Consensus Group Modification; Sn/Sp 95%

Dry eyeの症状あり

Dry eyeの所見あり(Schirmer test, Rose bengal exam)

Dry mouthの症状あり

唾液分泌機能試験の異常(Flow rate, scintigram, sialogram)

Minor salivary gland biopsy(focus score >1)

Autoantibodies(SS-A, SS-B)

診断クライテリアのValidation (Mod Rheumatol (2013) 23:219–225)

日本国内で, 694名のSS, SS疑い例を対象に厚生労働省のCriteria(JPN), The American-European Consensus Group Classification criteria(AECG), American College of Rheumatology classification criteria(ACR)の感度, 特異度を評価.

694名中, SSと診断されたのは476名(Primary SS 302, Secondary 174)

厚生労働省Criteria

AECGクライテリア

ACRクライテリア

各診断クライテリアの比較

各クライテリアの感度, 特異度

ACRが最も簡便だが, その分感度, 特異度は劣る

JPN, AECGが最も診断能が高いが, それでも感度70-80%, 特異度80-90%程度

日本国内の2195例の診断基準を満たす割合 (Mod Rheumatol, 2014; 24(3): 464–470)

JPNは53.8%, AECGは47.7%, ACRは49.6%のSS患者で満たす.

798例/2195はどのCriteriaも満たさない.

シェーグレン症候群の治療

SSの治療は3 phaseに分けられる.

　Moisture replacement, preservation; 外分泌の補助. 口腔, 眼, 鼻, 皮膚, 女性器

　Moisture stimulation; 分泌腺の刺激, Physical, 薬剤治療 (Pilocarpine, Cevimeline)

　Systemic therapy; 肺病変, 血管炎, Pseudolymphomaなど全身症状に対する治療

　　NSAIDs, Corticosteroid, 免疫抑制剤(Cyclosporine), Cyclophosphamideなど.

分泌刺激薬はムスカリン受容体刺激するため,

　喘息, 閉塞隅角緑内障, 急性虹彩炎, 心血管障害, 胆道疾患, 尿路結石症, 下痢, 潰瘍病変のある患者では投与注意.

　SSではRTAからの尿管結石合併することもあり注意.

　Pilocarpine, Cevimelineの2剤が使用可能

	Pilocarpine	Cevimeline
半減期	~1hr	~5hr
薬効ピーク	1hr	1.5-2.0hr
副作用	発汗(40%) 悪心(10%) 鼻炎(9%) 下痢(9%)	発汗(19%) 悪心(14%) 鼻炎(11%) 下痢(10%)