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2014年7月23日水曜日

Volume statusについて, HES vs Crystalloidの比較

Volume status

出血による低循環を示唆する所見 (JAMA 1999;281:1022-1029)
所見
 450-630mL Loss
Sn(%)
 630-1150mL Loss
Sn(%)
 Sp(%)
Postural vital sign; ΔHR >=30bpm　
or 重度のふらつき(+)
 22[6-48]
 97[91-100]
 98[97-99]
Postural vital sign; ΔsBP < -20mmHg
 9[6-12]
 ―
 94[84-99]
年齢 >=65yr
 27[14-40]
 ―
 86[76-97]
臥位時のHR >100bpm
 0[0-42]
 12[5-24]
 96[88-99]
臥位時のsBP < 95mmHg
 13[0-50]
 33[21-47]
 97[90-100]
650ml以上の出血に対してはPostural vital signの評価が非常に有用.
Postural Vital Sign; 臥位安静2minで1回目を測定, 立位とし, 1min後に再度Vital signを測定する
立位時には7-8mL/kgの血液が下肢に移動するといわれる健常人の反応では,  
　ΔHR; +11[8.9-12.8], 
　ΔsBP; -3.5[-5.5~-1.5], 
　ΔdBP; +5.2[2.8-7.6]
座位 ⇒ 立位時はΔHR >=20bpmを有意と取る

出血によらない低循環を示唆する所見 (JAMA 1999;281:1022-1029)

 所見
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
Postural vital signs
 ΔHR >30bpm
 43
 75
 1.7[0.7-4.0]
 0.8[0.5-1.3]
ΔsBP < -20mmHg
 29
 81
 1.5[0.5-4.6]
 0.9[0.6-1.3]
粘膜, 皮膚
 腋窩の乾燥
(>70yrの急性疾患)
 50
 82
 2.8[1.4-5.4]
 0.6[0.4-1.0]
鼻口粘膜の乾燥
 85
 58
 2.0[1.0-4.0]
 0.3[0.1-0.6]
舌の乾燥
 59
 73
 2.1[0.8-5.8]
 0.6[0.3-1.0]
舌の縦溝(+)
 85
 58
 2.0[1.0-4.0]
 0.3[0.1-0.6]
窪んだ眼
 62
 82
 3.4[1.0-12]
 0.5[0.3-0.7]
神経
 混迷
 57
 73
 2.1[0.8-5.7]
 0.6[0.4-1.0]
上肢, 下肢の脱力
 43
 82
 2.3[0.6-8.6]
 0.7[0.5-1.0]
口語不明瞭, 抑揚無し
 56
 82
 3.1[0.9-11]
 0.5[0.4-0.8]
Capillary Refill Time延長*
 34
 95
 6.9[3.2-15]
 0.7[0.5-0.9]
Urine SG > 1.020


11[3-43]
 0.09[0.03-0.36]
*CRT; 小児, 成人男性の上限値 2sec, 女性, 高齢者では3 secを上限とする
出血によらない低循環の評価(脱水)では, 粘膜所見の感度が良好. 
口語不明瞭は脱水を示唆する所見の1つ.

小児患者における脱水所見 JAMA 2004;291:2746-54, JAMA;RATIONAL CLINICAL EXAMINATION
5%の脱水を示唆する所見
所見
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
Capillary refill延長
 60[29-91]
 85[72-98]
 4.1[1.7-9.8]
 0.57[0.39-0.82]
Turgorの異常
 58[40-75]
 76[59-93]
 2.5[1.5-4.2]
 0.66[0.57-0.75]
呼吸の異常
 43[31-55]
 79[72-86]
 2.0[1.5-2.7]
 0.76[0.62-0.88]
眼の陥凹
 75[62-88]
 52[22-81]
 1.7[1.1-2.5]
 0.49[0.38-0.63]
粘膜の乾燥
 86[80-92]
 44[13-74]
 1.7[1.1-2.6]
 0.41[0.21-0.79]
四肢が冷たい
 10-11
 93-100
 1.5-19
 0.89-0.97
脈が弱い
 4-25
 86-100
 3.1-7.2
 0.66-0.96
涙を認めない
 63[42-84]
 68[43-94]
 2.3[0.9-5.8]
 0.54[0.26-1.1]
HR上昇
 52[44-60]
 58[33-82]
 1.3[0.8-1.3]
 0.82[0.64-1.0]
大泉門の陥凹
 49[37-60]
 54[22-87]
 0.9[0.6-1.3]
 1.12[0.82-1.5]
全体印象が悪い
 80[57-100]
 45[-10 to 100]
 1.9[0.97-3.8]
 0.46[0.34-0.61]

CR >2sec, 粘膜乾燥, 涙を認めない, 全体印象の変化の4項目中,
複数の所見
 Outcome
 LR(+)
 LR(-)
2項目以上
 >=5%脱水
 6.1[3.8-9.7]
 0.24[0.14-0.39]
3項目以上
 >=10%脱水
 4.7[3.1-7.3]


小児の脱水; 血液検査所見
血液検査所見
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
BUN (mg/dL)




　>8
 38-71
 71-82
 2.1-2.4
 0.41-0.76
　>18
 63-90
 55-57
 1.4-2.1
 0.17-0.68
　>27
 44[19-68]
 85[69-100]
 2.9[0.9-9.5]
 0.66[0.41-1.1]
　>45
 43[34-52]
 99[96-100]
 46.1[2.9-733]
 0.58[0.49-0.68]
BUN/Cr >40
 23[1-46]
 89[77-100]
 2.1[0.5-8.9]
 0.87[0.62-1.2]
HCO3 (mEq/L)




　<17
 83[72-94]
 76[64-88]
 3.5[2.1-5.8]
 0.22[0.12-0.43]
　<15
 93[88-98]
 40[26-53]
 1.5[1.2-1.9]
 0.18[0.08-0.37]
Base deficit > 7mEq/L
 67-75
 52-59
 1.4-1.8
 0.42-0.68
pH < 7.35
 43[28-58]
 80[70-91]
 2.2[1.2-4.1]
 0.71[0.53-0.95]
Anion gap >20mEq/L
 46[19-73]
 74[58-91]
 1.8[0.8-4.2]
 0.73[0.42-1.3]
尿酸 > 10mg/dL
 23[1-46]
 78[62-93]
 1.0[0.3-3.5]
 0.99[0.69-1.4]
高齢者の脱水所見 Intern Med 51: 1207-1210, 2012
65歳以上の急性期患者27名で所見を評価.(水戸協同病院のStudy, 大半が80歳以上.)
脱水とは計算血清浸透圧 295mOsm/Lで定義.
所見
 感度
 特異度
 LR+
 LR-
意識障害
 11%
 72%
 0.39
 1.24
腋窩の乾燥
 44%
 89%
 4
 0.63
口腔内乾燥
 56%
 61%
 1.44
 0.72
眼球の沈降
 22%
 83%
 1.29
 0.94
皮膚Turgorの低下
 22%
 72%
 0.79
 1.08
Capillary refillの低下
 22%
 83%
 1.29
 0.94
診断に有用なのは腋窩の乾燥のみ.
高齢者の脱水を身体所見のみで除外するのは困難といえる.

胸部レントゲンによるVolume Statusの評価: Vascular Pedicle Width (VPW)
VPW; Mediastinal silhouette of the great vessels Chest 2002;121:942-50

　1; 大動脈と鎖骨下動脈の分岐点 → 肺静脈と右主気管支の交点
　2; 上大静脈のライン
　1を左端, 2を右端とし, その間隔をVPW
　正常値 48 ± 5mm(立位PA)
　仰臥位では17%増
　右ローテーションではVPW増加
　左ローテーションではVPW低下する

肺水腫患者において, 
　VPW<43mmは肺障害由来
　VPW>53mmはVol. overload (心不全, 腎不全)を示唆する

VPWはフォローにも有用
Total body volume 1L増加に対し, VPWは5mm拡大 (立位PA撮影)
　日々のVolumeフォローにも有用
　輸液負荷に伴う肺水腫発症症例は, ΔVPW >=1.0cmであることが多い

(Chest 2002;121:942-50)

ポータブル, 臥位APでの評価 (Crit Care Med 2001;29:1502-12)(肺水腫(+)の100名)
　VPW >70mm, CTR > 55%をCutoffとした評価
　Outcome; PAOP > 18mmHg
Criteria (ポータブルXP)
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
VPW >=70mm + CTR >=0.55
 46
 85
 3.1
 0.6
VPW >=70mm
 56
 74
 2.2
 0.6
CTR >=0.55
 67
 59
 1.6
 0.6
エコーによるVolume Statusの評価
CV留置された患者73名のProspective study Ann Emerg Med 2010;55:290-5
　Caval Index(1呼吸サイクルでのMin, Max IVC diameterの比)と,CVPの関連を調査
　(Cutoff; Caval Index >=50%, Outcome; CVP<8cmHg)
Cutoff
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
Caval Index=<50%
 90.9[70.8-98.9]
 94.1[83.8-98.8]
 15.5[5.12-46.7]
 0.1[0.03-0.36]
Caval Index≥50%はCVP<8cmHgを示唆する.
ただし, 陽圧換気, COPD, 胸水貯留等胸腔内圧が高い場合は注意が必要.

頸部血管エコーによるVol評価
cIJV; corrected IJV longitudinal length. 内頸静脈長の評価
　逆トレンデンベルク位で内頸静脈を長軸で評価.
　患者は呼気終末で息を止め, 評価.
　急速に虚脱する部位があり, その点と胸骨柄の垂直方向の高さを評価

　健常人で450mlの献血前後の評価では
　献血前; 6.67[6.72-7.07]
　献血後; 5.98[6.09-6.40]と優位に低下.
身体所見による内頸静脈拍動をより正確にエコーで評価する方法と言える.
American Journal of Emergency Medicine (2013) 31, 173–177

エコー所見はどれがよいのか？ Crit Care Med 2013; 41:833–841
ICUで管理されている67名の患者*において, CVP値と3種類のエコーによる評価の関連性を評価
　患者は自発呼吸あり, CVPが測定可能な患者(CV留置中).
　エコーによる評価は, 
　頸静脈 前後径/幅 の比(aspect ratio)
　IVC径
　IVC index(吸気,呼気の虚脱率)　の3つ.
頸静脈の前後径/幅は, 輪状軟骨の部位, CV留置と反対側で評価.
頸静脈の最大径を示すPhaseで測定する.

CVP値と各測定値の関連.
　最も関連性が高いのはIVC径.
　他の測定値はあまりアテにならない印象.

エコーによる評価については他にも様々なStudyがあるものの,
どれも決定的な指標となるものは無いのが現状.
肺エコーも有用と考えられるが, それは肺エコーの項目を参照のこと.

結局はワンポイントでの評価は信頼に値しないことが多く, 継続的に評価してゆくのが重要と思う. つまりER診察時, 入院時, Vol負荷後にエコーでIVC径, 虚脱率, 肺エコーで評価する事で患者毎のVol Statusを追う事が可能であることが実臨床上でも多い.

下肢挙上時のVital変化は補液への反応性を示唆する
34名の患者(膵炎6名, Severe Sepsis 28名)に対して, 下肢挙上を行い, 各パラメータを測定.
その後500mlの6%コロイド液を補液し, 反応性を評価
(反応性あり; 液負荷でStroke vol. 15%以上増加) (Crit Care Med 2010;38:819-25)
Outcomeを補液への反応性ありとした時の, 下肢挙上時のパラメータ変化の感度, 特異度, Cutoff値
指標
 Cutoff
 Sn(%)
 Sp(%)
 LR(+)
 LR(-)
ΔSV
 10%
 86%
 90%
 8.6
 0.16
ΔPP
 9%
 79%
 85%
 5.2
 0.25
ΔVF
 8%
 86%
 80%
 4.3
 0.18
* SV; Stroke Vol., PP; Radial pulse pressure, VF; Peak velocity of femoral artery flow
下肢挙上時に橈骨動脈の脈圧が9%以上増加する場合, 補液負荷への反応性があることを示唆する.
ただしAbdominal Compartment Syndrome患者では, 下肢挙上時のΔSV変化はVol反応性を示唆しないので注意 Crit Care Med 2010;38:1824-9

補液について; 電解質液 vs コロイド
重症患者へのFluid Resuscitation, 電解質液 vs コロイド液での比較 (Cochrane Review 2008; Issue 4)
CochraneのRCT Meta-analysis; Outcome ⇒ Risk of Death
　Albumin, Plasma protein Fraction; 23trial, 7754名　RR 1.00[0.63-1.75]
　Hydroxyethyl Starch; 16trial, 637名　RR 1.05[0.63-1.75]
　Modified gelatin; 11trial, 506名　RR 0.91[0.49-1.72]
　Dextran; 9trial, 834名　RR 1.24[0.94-1.65]
　Dextran + 高張液 vs 電解質液; 8trial, 1283名　RR 0.88[0.74-1.05]

→ コロイド液が電解質溶液より優れているというEvidenceは無く, また劣っているというEvidenceも無い


ICU患者6997名のRCT; 4% Albumin vs NS での管理を28日間継続
(ITT, DB)(NEJM 2004;350:2247-56, SAFE study)
　28日死亡Risk; RR 0.99[0.91-1.09]
　ICU滞在期間差; 0.24D[-0.06~0.54]
　人工呼吸器管理; 0.19D[-0.08~0.47]
　新規臓器不全発症; P = 0.85
Albuminは初日で1183.9±973.6ml, 2日目で602±892.7ml, 3日目 268.0±554.5ml使用
　S-G Catheter使用し, 他の電解質溶液で残りを補う
　4日目のAlb値, CVP値はAlbumin群で有意に高値であるが, それが予後には関係していない

Sever Sepsisに対しての輸液療法, 乳酸リンゲル vs 10% Pentastarch で比較
(NEJM 2008;358:125-139)
　急性腎不全: 22.8%[17.8-27.8] vs 34.9[29.1-40.7]
　腎代替療法: 18.8%[14.1-23.4] vs 31.0[25.4-36.7]
HES使用群において, 有意に腎不全発症, 腎代替療法移行率が有意に高い

敗血症の方が, 出血, 外傷よりもALI/ARDSに移行しやすく, 肺血管透過性が優位に亢進する傾向がある(p<0.01)
しかし, 補液により心拍出量が急速に上昇してくるPhaseでは, 肺血管透過性, ALI発症に関してはどの種類の輸液も同等. (電解質, コロイド, アルブミン)(Crit Care Med 2009;37:April)

6S trial; Severe Sepsis患者798名を対象とした, Multicenter, triple-blinded trial.　
6% Hydroxyethyl Starch(HES)を酢酸リンゲルに混合した外液(Tetraspan)
　vs. 酢酸リンゲルによるFluid resuscitation群に割り付け, 90日間施行.
(N Engl J Med 2012.DOI: 10.1056/NEJMoa1204242)
　両群の輸液は33ml/kg/dを上限として行い, それ以上の補液が必要となる場合は両群とも酢酸リンゲルを用いた.
　経過中に重度の出血, アレルギー反応, 透析導入となった場合は, 両者補液は終了とし, NSもしくは乳酸リンゲルを用いて治療を継続.
アウトカム;

HES併用群で有意に透析導入率が高いという以前と同じ結果.
　そもそも初日に合計8000mlの輸液を必要しており, その内の1500mlがHESであり, 量として占める割合は低い.
　合計輸液量もHES群とリンゲル群で有意差は無く, HES自体のVolume Expanderとしての作用は小さい.
　HESに含まれる高分子は体内では異物として認識され, 代謝されず, 長期にわたり組織(腎, 肝臓, 骨髄)に沈着することが分かっている.
　>> 晩期の死亡率増加や腎障害に関連している可能性が示唆.

CHEST trial; ICU入室中の7000名の患者を対象としたRCT N Engl J Med 2012;367:1901-11.
　6% HES + NSで管理する群 vs NSのみで管理する群に割り付け, 死亡率, 腎障害, 透析療法導入率を比較.(Blinded-RCT)
　患者はICUでFluid resuscitationを必要と判断された群.
　HES群は, 6%HES+NS混合液を50ml/kg/d使用し, その後はNSに切り替え.
Outcome;　
　死亡率は両者有意差無し.
　透析療法移行率はHES群で有意に多い(7.0% vs 5.8%)
　副作用はHES群で多かった. 

Subgroup解析でも特に有意差は認めず, HESもNSでも予後への影響は変わらない(透析除く)
Cre値はHES群で増加傾向.
　尿量もHES群で少なく, やはりHESは腎臓には悪いことが分かる.

敗血症患者へのHydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 vs Crystalloid vs AlbuminのMeta-analysis BMJ 2013;346:f839 
Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45; 130kDaの溶質を0.38-0.45の比率で混合したHES. HES 200/0.5-0.6に比べて腎臓の負担が少ないとされる.
　上記を比較した9 trialsのMeta. N=3456.
　死亡リスクはHES vs Crystalloid, Albと比較して有意差無し.
　ただし, バイアスリスクが少ない4 trialsでは有意差あり.
いままでのRCTの結果と同様, 透析療法のリスクはHES群で有意に高いという結果.

死亡リスクは有意差無し〜やや上昇する可能性があり, 透析リスク明らかに上昇する.
HES 130/0.4だろうがHES 200/0.5だろうがそれは同じ.

ICU患者へのHES; Meta-analysis JAMA. 2013;309(7):678-688
38 trialsのMeta, N=10880.
　HESのタイプ別, 減疾患別の解析はされていない.
　HESは 450kDa〜130kDa. 最も多いのが200kDa.
アウトカム;
　死亡リスクはRR 1.06[1.00-1.13]と有意差はかろうじて無し.
　透析療法リスクはRR 1.32[1.15-1.50]とHESでリスク上昇
HES使用群では尿量が低下, 急性腎不全が増加するという, 他のStudyと同じ結果.

Hypovolemic shock患者への補液 
Colloids vs Crystalloids; CRISTAL trial JAMA. 2013;310(17):1809-1817. 
敗血症, 外傷, それ以外の原因のHypovolemic shock患者2857例を対象とした多施設RCT.
Colloidsで治療する群(4%, 20%アルブミン, HES, dextran, gelatin)
　vs. Crystalloidで治療する群に割り付け, 予後を比較.
①患者はsBP<90, MAP<60, もしくは起立性低血圧を有する群,
②Low filling pressure, low cardiac index.　
③組織低灌流, 低酸素の所見, 症状を2つ以上認める患者群
　(GCS<12, mottled skin, 尿量<25ml/h, CRT ≥3sec, Lac>2mmol/L, BUN>56mg/dL, FENa <1%)

Colloid群では上記の薬剤が使用可能で, HESは30mL/kg/dを超えない量まで使用可能.
両群とも維持補液はCrystalloidを使用可能.
また, Alb<2.0g/dLではAlb補液は可能.

各補液の使用量
使用補液

Colloid群
 Crystalloid群
NS
 使用人数
 17.82%
 85.65%

使用量
 1000[500-2500]
 2500[1500-4500]
リンゲル
 使用人数
 6.22%
 17.67%

使用量
 3000[1000-7000]
 2000[1000-4500]
高張食塩水
 使用人数
 1.34%
 4.23%

使用量
 500[265-867]
 1500[500-2250]
Gelatins
 使用人数
 34.94%
 1.66%

使用量
 1500[1000-3000]
 1000[500-2000]
HES
 使用人数
 68.81%
 4.78%

使用量
 1500[1000-2000]
 500[500-1000]
Alb 4%
 使用人数
 6.15%
 4.16%

使用量
 1000[500-1500]
 1000[500-1500]
Alb 20%
 使用人数
 14.21%
 12.27%

使用量
 300[200-600]
 300[200-500]
Dextras
 使用人数
 0.35%
 0

使用量
 500[500-1000]

アウトカム;

28日死亡は有意差ないが, 90日死亡はColloids群で有意に低下.
挿管症例が極々減少する傾向がある. 透析移行率は有意差無し.
ショックの原因別ではどれも差はない

使用薬剤別の比較では, HES vs NSにおいて90日死亡の差がある.
敗血症群では有意差無し
今までと異なり, Colloidで予後が改善するという結果.
ただ, 臨床的に差が大きい訳でもない
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